女性在更年期往往會由于卵巢功能衰退、雌激素分泌不足，而出現(xiàn)一系列神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)癥狀，其中學(xué)習(xí)記憶能力下降的狀況尤為顯著。對此，臨床上經(jīng)常使用雌激素替代治療，但這種治療方式有個很大的弊端，即它可能通過激活ERα和ERβ等來增加乳腺癌、心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險。

關(guān)注到這一問題后，王欣賞老師一直致力于研究出一個新的靶點，在克服雌激素副作用的前提下，改善更年期女性的學(xué)習(xí)記憶減退。

前不久，劉水冰/高招明課題組于The Journal of Clinical Investigation雜志上發(fā)表了題為PJA1 mediates the effects of astrocytic GPR30 on learning and memory in female mice的研究論文，該研究證明了星形膠質(zhì)細胞上表達的雌激素膜受體G蛋白偶聯(lián)受體30（G protein-coupled receptor 30, GPR30）在雌性小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并確定了GPR30/PJA1/Serpina3n是圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性學(xué)習(xí)和記憶減退的潛在治療靶點。

科研從來不是一帆風(fēng)順的，披荊斬棘后自有新天地

王欣賞老師與GPR30已經(jīng)結(jié)識多年。他的導(dǎo)師早在2012年就發(fā)表了GPR30相關(guān)研究文章，后來在他讀博士期間，主攻方向也是星形膠質(zhì)細胞上的GPR30。前期他們發(fā)現(xiàn) GPR30 具有很好的神經(jīng)保護作用，因此就想進一步探究，GPR30對更年期女性學(xué)習(xí)記憶的減退是不是也有一樣的保護作用？

課題組首先確定GPR30參與更年期學(xué)習(xí)記憶減退，然后構(gòu)建了轉(zhuǎn)基因鼠進行行為學(xué)驗證，生理驗證神經(jīng)元和星膠變化。令人驚喜的是，在星膠敲除GPR30的小鼠中出現(xiàn)了學(xué)習(xí)記憶的減退。于是他們乘勝追擊，利用轉(zhuǎn)錄組測序和IP-MS來更深一步地探究了星形膠質(zhì)細胞上的GPR30是通過什么機制來調(diào)控學(xué)習(xí)的。

星形膠質(zhì)細胞中GPR30的缺失導(dǎo)致AG-KO雌性小鼠海馬星形膠質(zhì)細胞功能受損

聽上去整個實驗流程非常順利，然而，真實的研究之路并不總是一帆風(fēng)順的。

王欣賞老師坦言：“這個研究其實從 16 年就開始做了，但因為一個難以解決的問題停滯了很長一段時間，就是在對不同類型的轉(zhuǎn)基因小鼠進行測序之后，我們無從下手了，不知道下一步該篩選哪一個靶基因。”

一年之后，課題組才突破了瓶頸。他們采用不同的基因鼠來進行作圖，通過分析，富集出在星形膠質(zhì)細胞上特意特有的這一類變化的基因，把范圍縮小到了 19 個基因，最終篩選出可能與中樞神經(jīng)疾病相關(guān)的一個基因——PJA1。

根據(jù)這一點點的提示，課題組開始了對PJA1的驗證。

上調(diào)PJA1能夠緩解GPR30缺失引起的星形膠質(zhì)細胞形態(tài)異常，促進其向A2表型轉(zhuǎn)化，并降低促炎細胞因子水平

“當(dāng)然了，這個基因也沒有辜負我們的希望，驗證的效果是非常明顯的，PJA1確實在星形膠質(zhì)細胞GPR30調(diào)控學(xué)習(xí)記憶的功能中起關(guān)鍵作用。”

王欣賞老師對于在科研中遇到阻礙保持著積極的能量：“做科研一定會經(jīng)歷很難熬的階段，比如你做實驗一直在失敗，但當(dāng)你走過來之后就會有一些新的發(fā)現(xiàn)，這會帶來一種披荊斬棘后的成就感。”

提到實驗中的亮點，王欣賞老師認為，在實驗中對星形膠質(zhì)細胞進行形態(tài)的分析，是一個比較先進的方法。

課題組在得到了星膠形態(tài)的變化之后，利用光纖記錄系統(tǒng)對星膠細胞上的鈣信號的變化進行了記錄，結(jié)果有力證明了新型膠質(zhì)細胞功能的紊亂是導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶損傷的一個重要原因。

對于如何選擇實驗中的光纖記錄等產(chǎn)品，王欣賞老師有自己的考慮：“在我們要做光纖記錄的時候，其實有至少兩家品牌給我們提供了產(chǎn)品進行試用。我對于瑞沃德光纖記錄印象比較深，是因為它非常簡單易操作。”

“比如設(shè)置好統(tǒng)一的數(shù)據(jù)后，再次打開就可以直接開始記錄，不用再去調(diào)各種數(shù)據(jù)；其次，進行數(shù)據(jù)分析時會產(chǎn)生一體的文件和效果圖，這個是我最滿意的點。”

王欣賞老師和瑞沃德的緣分可以追溯到讀碩士研究生期間。他最早接觸的產(chǎn)品是腦立體定位儀和麻醉機：“開始做實驗的時候，我覺得這個腦立體定位儀還挺先進的，能夠達到局部的給藥。”

后來，為了評估腦中局部缺血的一個模型是否成功，他又用到了激光散斑血流成像儀：“這個產(chǎn)品我當(dāng)時用了之后就覺得太好了，能保證我們造膜是成功的，得到穩(wěn)定的數(shù)據(jù)，從而證明效果是治療之后才產(chǎn)生的。”

談起從學(xué)生時代就陪伴自己實驗的瑞沃德，王欣賞老師給予了充分的肯定：“瑞沃德能夠根據(jù)客戶反饋，不斷優(yōu)化設(shè)計，提高人性化程度，我對瑞沃德非常信任。”

“而且我關(guān)注到咱們公司已經(jīng)開始逐漸走向國際，真的表示祝賀，作為國產(chǎn)品牌，也讓我們感到驕傲。”

當(dāng)我們問起一路走來的科研經(jīng)歷時，王欣賞老師非常真誠地分享了他的故事。

從本科到研究生，再從研究生到博士，他經(jīng)歷了兩次重大的考試。研究生考博的那一年他沒有回家，甚至過年也是在同學(xué)家簡單度過，考完試之后兩周內(nèi)就要交碩士的盲審論文。

那一段時間，有煎熬也有沉淀，他現(xiàn)在回想起來都還是記憶猶新。

“其實這并不是一條預(yù)設(shè)好的人生道路，”王欣賞老師的回憶流露出一些真實的可愛：”想上研究生是為了能夠?qū)W得更深更專，對新藥研發(fā)了解更多；博士更是在研究入門之后，才有更多的想法想去驗證。當(dāng)時老板建議我讀博，我心里邊還是挺興奮的，心想我這還能讀到博士。”

在這段經(jīng)歷中，王欣賞老師特別感謝了自己的導(dǎo)師劉水冰教授。

在他讀碩士時，劉教授出國了兩年，這期間他的實驗進展并不順利，雖然夜里兩三點還在收細胞，但始終出不來結(jié)果。直到劉教授回來，親自帶著他做實驗，講述實驗要注意的細節(jié)，講解科研思路，很快王欣賞老師就出成果了，這也讓他感受到科研的樂趣。

獲得了一些成績的王欣賞老師，并沒有沾沾自喜，而是有些懊惱浪費了兩年光陰。然而，劉教授的一番話點醒了他：“你并沒有浪費時間，這兩年的時間，你把各種實驗技術(shù)學(xué)得很扎實，所以才能這么快做出結(jié)果。”

他領(lǐng)悟到了非常重要的一點：做科研需要修心。

“無窮無盡的實驗很容易讓人心里著急，剛開始我就是這樣，后面時刻提醒自己要有耐心。”現(xiàn)在的王欣賞老師已經(jīng)能非常沉著地對待科研和生活。

“我不覺得自己很優(yōu)秀，但是就普普通通地努力著，沒想到就這樣一步一步還真走過來了。”

支撐王欣賞老師走下去的心愿始終如一：“在本科畢業(yè)的時候我就有一個想法，想去研發(fā)一個新藥，能夠為社會至少做出一些貢獻，實現(xiàn)自己存在的價值。這就是我一直為之努力的理想。”

但他也發(fā)現(xiàn)，研發(fā)新藥談何容易，這個心愿越往后邊越難。然而，因為星河遙遠便要放棄仰望嗎？

他的答案是：用每一步腳踏實地的努力去靠近。

“如果能發(fā)現(xiàn)一個新的靶點，是不是就可以為后邊的藥物研發(fā)去奠定基礎(chǔ)？然后你如果能在這個基礎(chǔ)上，找到一種物質(zhì)操縱這個靶點，產(chǎn)生一定的效果，是不是又離理想更近了一步？”

停頓了片刻，他繼續(xù)說道：“所以我就是先這樣去做著，后邊能走多遠咱就走多遠，只要我為了這個目標(biāo)在不斷的往前走就夠了。”

瑞沃德也祝福王欣賞老師能走進更廣闊的科研星河里。

如果您想了解王老師做實驗的同款設(shè)備

瑞沃德多通道光纖記錄系統(tǒng)

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