已有一些研究表明糖尿病會并發焦慮癥，但其確切的機制還不清楚。先前研究認為造成焦慮的原因與胰島素相關，但通過干預胰島素通路并沒法有效緩解焦慮。而糖尿病另一大表征——高血糖，與焦慮癥的關聯還尚不明確。

2025年5月6日，中國科學院上海藥物研究所李佳與臨港實驗室臧奕團隊共同在期刊 Nature Metabolism上發表論文 Neuronal CCL2 responds to hyperglycaemia and contributes to anxiety disorders in the context of diabetes（神經元CCL2響應高血糖并促進糖尿病相關焦慮障礙的發生），揭示了趨化因子CCL2在介導糖尿病并發焦慮癥中的關鍵作用，明確了 “高血糖-神經元CCL2-腦區炎癥” 的病理鏈條，為糖尿病焦慮治療提供了全新視角，深化了對代謝紊亂與精神疾病共病機制的理解。

本期我們邀請到文章第一作者——中國科學院上海藥物所潘凱俊博士展開深度對話，走進糖尿病誘發焦慮障礙關鍵機制的研究故事。

五年突圍戰，從糖尿病臨床問題走向神經調控新靶點

“我們最初是想研究糖尿病對神經系統的影響，在與臨床醫生深入交流過程中，發現了一個被長期忽視的事實：很多糖尿病患者并不僅僅是胰島功能紊亂，更伴隨著焦慮、失眠、易怒等情緒障礙。” ——第一作者潘凱俊博士回憶起研究緣起。

在長期被忽視的“糖尿病并發焦慮”現象背后，到底藏著怎樣的生物機制？這正是他們研究的起點。

團隊基于這樣的一個臨床事實去尋找了關鍵的分子，對大腦的組織，尤其是調控情緒相關的前葉皮層以及海馬進行了分析，并發現糖尿病小鼠腦中一種趨化因子CCL2顯著地升高。

為了進一步確認CCL2是否為引發焦慮行為的關鍵分子，他們構建了神經元特異性CCL2敲除小鼠，并通過口服CCR2抑制劑進行干預，結果均提示焦慮表型明顯改善，說明了糖尿病狀態下，是神經元中的CCL2激活了神經免疫反應，最終誘發焦慮行為。

潘博坦言到：“在這項涉及多學科交叉的研究中，團隊面臨的最大挑戰之一，是如何確認焦慮行為由高血糖本身引發，而非胰島素通路缺乏所致”。

為了進一步探究這一關鍵問題，李佳老師團隊對糖尿病并發焦慮的誘因進行了拆解驗證。他們探究了I型（高血糖+胰島素降低）和II型（高血糖+胰島素升高）糖尿病模型小鼠是否都會出現焦慮樣行為，結果發現兩種模型均出現了明顯的焦慮樣行為，初步排除了胰島素是關鍵誘因的可能。隨后，他們又通過引入非胰島素依賴的降糖藥物“達格列凈”進行藥理學驗證，發現該藥物能夠有效緩解小鼠焦慮樣行為，進一步證明了焦慮樣行為的發生獨立于胰島素信號。

這種通過“多模型驗證”來拆分復雜關鍵問題的策略，大大加強了數據的嚴謹性，同時也為我們提供了優秀的處理變量干擾的范例。

糖尿病患者若伴隨焦慮障礙，傳統抗焦慮藥物如苯二氮卓類和SSRIs常因加重代謝負擔、干擾血糖控制、引發體重上升等副作用而面臨使用限制，令“糖尿病并發焦慮癥”成為臨床治療難題。此次研究揭示的以CCR2為靶點的“ToEBP-CCL2-神經炎癥”病理鏈條為該問題提供了新的解決思路。目前，研究團隊已圍繞該靶點申請專利，計劃向后續藥物開發與商業轉化邁進。

這個課題，從立項到發表，整整走了五年。從初步建模到機制驗證，再到行為學實驗與數據分析，他學會了從模糊問題中拆解出核心科學命題，逐步建立科學假設與驗證路徑——潘博說道這些科研思維方式的建立，才是真正的收獲。

也許不久的將來，“治糖尿病”與“穩情緒”能不再互相妥協。

從精準麻醉到高效分選，瑞沃德產品助力實驗全流程優化

“我們課題組一直都是非常重視操作的精準度以及動物實驗的穩定性，瑞沃德的設備在我們的多次使用中都是非常的可靠”潘博說道。

他回憶，最初接觸瑞沃德產品，是一套小動物麻醉機。在進行肺纖維化模型建立時，傳統手動麻醉經常因麻醉深度不穩定而導致小鼠應激反應甚至意外死亡。

“我感覺它是非常簡潔好用的，尤其是在長時間的一些手術的過程中，這個麻醉的效果非常穩定，同時操作也方便，對小鼠的刺激是很小的。” 潘博補充道。

在后續腦區給藥實驗中，他使用了瑞沃德的腦立體定位儀及給藥套管，“在使用定位儀時，我還配合使用了給藥套管，它不僅定位精準，而且小鼠術后恢復得非常好，也提升了我整體的實驗的效率。”潘凱俊博士評價道。

“到了實驗后期，我們想分離腦組織細胞，在體外驗證高糖對神經元CCL2合成的影響。最開始我確實考慮過使用進口品牌的試劑盒。”潘博坦言，由于進口流程復雜、交期不穩定，再加上價格昂貴，“為了確保實驗進度，我選擇了試用瑞沃德大小鼠成年腦酶解試劑盒，發現非常好用，我又買了兩套，順利完成了我的整個實驗。”

他特別提到：“大腦的細胞是非常脆弱的，從試劑盒的使用效果來說，使用瑞沃德試劑盒分離的腦細胞，活性非常好，同時得率也是很高的，我們后續做神經免疫細胞分選實驗也一次性成功了。”

對比國外品牌的使用體驗，他進一步評價道：“國外某品牌試劑盒的技術操作復雜性還是要遠高于瑞沃德的試劑盒，在酶解腦組織時，瑞沃德的試劑盒展現出更明顯的優勢。不僅酶解效率更高，且預裝了細胞碎片去除試劑，能夠有效減少雜質干擾。相比之下，國外品牌的試劑盒則需要我們額外購買清除碎片的試劑。瑞沃德的這套集成方案，無論是在實驗便利性還是性價比上都更勝一籌”

“整體來說，不論是單獨使用試劑盒，還是與定位儀、麻醉機等設備組合操作，瑞沃德的產品都能保證我實驗的穩定性以及重現性，也給我的科研提供了很大的幫助。”潘博說道。

在國產科研工具不斷提升性能與服務力的今天，這樣一套“好用、易用、穩定”的產品，正在成為越來越多科研團隊的選擇。

科研，不止冷板凳。更是一群人的熱望交匯

“其實最難熬的，是論文返修的那幾個月。”回憶起科研路上那段幾乎推倒重來的經歷，潘凱俊語氣平靜，卻字字有力。

課題組在探究CCL2的細胞來源時，曾采用CCL2全身敲除小鼠進行實驗，結果在投稿時遭到三位審稿人一致質疑：“不夠精確，缺乏足夠的說服力。”這一審稿意見，不得不從頭地推翻了之前的一些數據，重新構建神經元特異性CCL2敲除模型，前后耗時八個月。

“這是審稿過程中最艱難的一個時刻”但他并不孤單。導師李佳老師和臧奕老師始終站在他身后，不僅陪他推敲實驗設計，更在除夕夜共同修改返稿細節。那一夜，微信消息不斷，凌晨的科研人無眠而篤定。正是這種“不拋棄、不放棄”的精神，最終換來了論文發表的圓滿結果。

上海疫情封控期間，李佳老師親自協調物資、關心每一位學生的藥品是否充足；組員家屬突發疾病時，是李老師出面協調資源，確保及時送醫。正如潘凱俊所說：“李佳老師不僅科研視野深遠、學術要求嚴謹，更像一位真正有擔當的長輩。”在他身上，科研與關懷并行不悖——這是制度無法規定的文化，卻在點滴中浸潤人心。

在潘凱俊博士心中，有一位他始終銘記的師兄——博士后縱海潮。初次接觸行為學實驗時，他還略顯“毛手毛腳”，是縱師兄耐心地教會了他：“要輕柔地將小鼠放入裝置，避免帶來額外應激；要穿無聲橡膠鞋，減少環境干擾；更要時刻提醒自己，情緒是會傳遞給動物的。”在這些細致入微的指導中，他第一次真切感受到，科研不僅是數據與儀器的較量，更是一場對生命的尊重與敬畏。“科研，是要對生命負責。”

在談及對科研新人的建議時，他分享了兩點核心經驗：

其一，選題要“小而實”，切忌一開始就瞄準過于宏大的科學問題。他指出，大課題往往變量復雜、推進緩慢，反而容易打擊信心。相比之下，從具體、可操作的小問題切入，更容易取得早期成果，積累科研經驗。

其二，逐步進入“深水區”后，選題應緊扣學術前沿，同時關注臨床現象背后的機制。正如這篇《Nature Metabolism》的研究，就源自糖尿病患者常伴焦慮癥狀這一被忽視的臨床現象，并由此挖掘出潛在的神經調控機制。他建議，科研新人應多讀文獻、多與臨床醫生交流，從實際問題中尋找機制探索的突破口。

這條路，他走得并不輕松，卻走得堅定。所幸，身邊始終有人同行——有李佳老師的堅持與仁心，有張毅老師的嚴謹與守護，有團隊的協作與溫暖，有伙伴的幫助與鼓勵。

也正因如此，他從未畏懼未知，而是一次次扎入水底，撈起答案。